Nel 1859, un dottore italiano, tale Paolo Mantegazza, di ritorno dal Peru, dove era stato in prima persona testimone dell'uso della coca da parte dei nativi. Procedette nello sperimentare su sé stesso e una volta ritornato a Milano scrisse un foglio in cui descriveva gli effetti. In questo foglio lui dichiarava che coca e cocaina (a quei tempi non vi era distinzione tra di esse) erano utili dal punto di vista medico, nel trattamento di “una lingua impastata al mattino, flatulenza, [e] per sbiancare i denti.”
Un chimico, che si chiamava Angelo Mariani, leggendo il foglio di Mantegazza divenne immediatamente incuriosito dalla coca e dal suo potenziale economico. Nel 1863, Mariani iniziò a vendere un vino chiamato Vin Mariani, che era stato trattato con foglie di coca. L'etanolo nel vino agiva dal solvente ed estraeva la cocaina dalle foglie di coca, alterandone l'effetto. C'erano 6 mg di cocaina per oncia (= 28.35 g) di vino, ma il Vin Mariani, che era destinato all'esportazione, conteneva 7.2 mg per oncia per competere con il più alto contenuto di cocaina presente in drink simili negli USA. Una “presa (pizzico) di foglie di coca” fu incluso nella ricetta originale di John Styth Pemberton (1886) per la sua Coca-Cola, sebbene la compagnia iniziò ad usare foglie decocainizzate nel 1906 quando passò il Pure Food and Drug Act. La sola conosciuta determinazione della quantità di cocaina nella Coca-Cola fu determinata nel 1902: meno di 1/400 di un grano (0.2 mg) per oncia di sciroppo (6 ppm). Il vero quantitativo di cocaina che la Coca-Cola conteneva durante i primi 25 anni della sua produzione è praticamente impossibile da determinare.
Nel 1879 la cocaina iniziò ad esser usata per il trattamento della tossicodipendenza da morfina. La cocaina fu introdotta nell'uso clinico come anestetico locale in Germania nel 1884, circa nello stesso periodo in cui Sigmund Freud pubblicava il suo lavoro dal titolo Über Coca, in cui scriveva ciò che la cocaina causava.
Nel 1885 il fabbricante USA Parke-Davis vendeva cocaina in varie forme, tra cui sigarette, polvere, ed anche una miscela di cocaina che poteva esser iniettata direttamente nelle vene dell'utente con ago incluso. la compagnia prometteva che questi prodotti della cocaina erano in grado di “nutrire al posto del cibo, rendere il codardo coraggioso, il timido eloquente e [...] render i sofferenti insensibili al dolore.”
Dalla tarda era Vittoriana l'uso di cocaina era apparso com un vizio nella letteratura, per es. come la cucaine che si iniettava il personaggio fittizio inventato da Sir Arthur Conan Doyle, il famoso Sherlock Holmes.
Agli inizi del 20° secolo a Memphis, Tennessee, la cocaina era venduta nei negozi del quartiere a Beale Street, costava 5 o 10 cent per un piccolo contenitore. Gli stivatori lungo il fiume Mississippi usavano la droga come stimolante, e i datori di lavoro bianchi incoraggiavano il suo uso tra i lavoratori neri.
Nel 1909, Ernest Shackleton portò le tavolette di cocaina del marchio “Forced March” nell'Antartide, come fece il Captain Scott un anno dopo nel suo viaggio sventurato verso il Polo Sud. Perfino più tardi, nel 1938 , la Larousse Gastronomique fu pubblicata riportando una ricetta per il “cocaine pudding”.
Sino dagli inizi del 20° secolo, le proprietà assuefacenti della cocaina erano diventate chiare, e il problema legato all'abuso di cocaina iniziò a catturare l'attenzione pubblica negli USA. I pericoli legati all'abuso di cocaina divenne parte del panico morale che erano legati alle ansietà raziali dominanti e sociali del giorno. Nel 1903, l'American Journal of Pharmacy mise l'accento sui maggiori abusatori di cocaina: erano “bohémien, giocatori d'azzrdo, prostitute di alto e basso borgo, portieri di notte, facchini, ladri d'appartamento, malviventi, papponi, e lavoratori occasionali.” Nel 1914, Dr. Christopher Koch del Pennsylvania’s State Pharmacy Board rese l'allusione raziale esplicita, attestando che, “La maggior parte degli attacchi rivolti alle donne bianche del Sud sono il risultato diretto del cervello Negro reso pazzo dalla cocaina.” I mass media misero in evidenza un uso epidemico di cocaina tra gli Afro-Americani negli Stati Uniti del Sud per indirizzare i pregiudizi razziali del'era, sebbene c'era una piccola evidenza che un uso epidemico attualemente aveva preso il via. Nello stesso anno, l'Harrison Narcotics Tax Act mise fuori legge la vendita e la distribuzione di cocaina negli USA. Questa legge incorrettamente si riferiva alla cocaina come ad un narcotico, e l'errata classificazione passò come parte della cultura generale. Come affermato sopra, la cocaina è uno stimulante, non un narcotico. Quindi tecnicamente illegal per i fini di distribuzione e uso, la distribuzione, vendita e uso di cocaina furono ancora legali per compagnie registrate e individui. A causa dell'errata classificazione come un narcotico, il dibattito è ancora aperto anche se il governo attualmente rinforza queste leggi maggiormente. La cocaina non era considerata una sostanza controllata fino al 1970, quando gli USA la misero nella lista del Controlled Substances Act. Fino a questo punto, l'uso restava aperto e raramente perseguito negli USA a causa del dibattito morale e fisico comunemente discusso.