Jessica "Jess" Day è un'eccentrica e spumeggiante ragazza che, alla soglia dei trent'anni, si trova a dover gestire e superare la rottura della relazione col suo storico ragazzo. In seguito a ciò Jess ha bisogno di un nuovo posto dove andare a vivere, ed attraverso Internet trova una stanza in un loft già abitato da tre uomini: Nick, un barista, Schmidt, un moderno Casanova, e Coach, un ex atleta diventato allenatore, che lascia presto il posto a Winston, un giocatore di basket. In breve tempo Jess scombussola l'intera esistenza dei tre ragazzi, i quali però, inaspettatamente, si affezionano subito a questa giovane donna ingenua e un po' imbranata. A completare questo improbabile gruppo c'è Cece, modella e migliore amica di Jessica. Quella che all'inizio appare come una problematica e "disfunzionale" convivenza, finisce col diventare una grande amicizia, e in breve tutti e cinque gli amici si rendono conto di non poter fare a meno l'uno dell'altro. Venendo coinvolti nelle situazioni più diverse, Jess e i suoi amici finiscono così per aiutarsi sempre a vicenda, imparando ogni volta qualcosa sull'amore, la vita e su loro stessi.